A Lyme-kór neurológiai tünetei

A Lyme borreliosis Európában és Észak-Amerikában is a leggyakoribb vektor által terjesztett fertőzés, amelynek jelentős hányada neurológiai manifesztációval jár, ami a központi és a perifériás idegrendszer sokszínű érintettségét jelenti. Ezt a Borrelia burgdorferi sensu lato komplex neurotrop tulajdonságai magyarázzák: Európában főként a B. garinii és a B. afzelii törzsek gyakoriak, amelyek közül a B. garinii esetében tudtak kimutatni neurotropizmust. A neurológiai tünetek megjelenhetnek korai szakban, de késői, hónapok–évek óta fennálló fertőzés talaján is. A klinikai kép jelentős részben eltér Európában és Észak-Amerikában, amit a domináns Borrelia törzsek különbségei magyaráznak.

Patofiziológiai háttér és érintett struktúrák

A kórokozó a csípést követően lokálisan is szaporodik, terjed. A bőrszövetben lévő hajszálerek falán átlépve is eléri a véráramot, de a kullancscsípés során 4-6 órán belül már közvetlen kapcsolat alakul ki a kullancs emésztőrendszere és a vérerek között, így jóval nagyobb mennyiségű kórokozó közvetlenül juthat be a vérbe. A legvalószínűbbnek tartott metódus a neurotropizmusra, hogy a Borrelia hematogén disszeminációval éri el az idegrendszert. Az esetek egy részében a liquorban jellegzetes a lymphocytás pleiocytosis, mérsékelt fehérjeszint-emelkedés és ugyancsak a nem minden esetben megfigyelhető intrathecalis Borrelia-specifikus ellenanyag-termelés jelenléte kíséri a Lyme-kór idegrendszert érintő szövődményeit. A klinikai tünetek nagy része immunmediált mechanizmusokhoz, a gyökök és idegek gyulladásához, illetve a agyhártyák, ritkábban az agy- vagy gerincvelő-parenchyma érintettségéhez köthető. Az EFNS/EAN (European Federation of Neurological Societies) és a német neurológiai társaság irányelvei a neurológiai manifesztációk alapján hagyományosan elkülönítik a betegség akut (<6 hónap) és krónikus idegrendszeri érintettségét.

A klasszikus triász: meningitis, cranialis neuropathia, radiculoneuritis

A „klasszikus triász” – lymphocytás meningitis, cranialis neuropathia (elsősorban facialis paresis) és radiculoneuritis – a Lyme-kór idegrendszeri szövődményeinek három legjellemzőbb formája, különösen Európában. A triász elemei megjelenhetnek izoláltan vagy különböző kombinációkban, és a tünetek időbeli lefolyása is jellegzetes lehet: radicularis fájdalom gyakran megelőzi a fejfájást, majd később társul hozzá cranialis idegbénulás.

A lymphocytás meningitis klinikailag szubakut kezdetű fejfájással, tarkókötöttséggel, fotofóbiával, hányingerrel, lázzal járhat, de a tünetek gyakran enyhébbek, mint vírusmeningitisben, és a beteg általános állapota viszonylag jó maradhat. A neurológiai fizikális vizsgálat sokszor csak enyhe meningeális jeleket, esetleg papillaödémát mutat. Bár a liquorvizsgálat számos protokollban szerepel, mint döntő diagnosztikai jelentőségű kritérium, a gyakorlatban azonban nem mindig alkalmazzák az invazivitása és az ismeretlen szenzitivitása miatt. Liquor minta esetén több különböző vizsgálat végezhető:

A fehérvérsejtek jelenlétének és számának igazolása, amely gyulladásra utal, de ez nem minden, neurológiai tünetekkel rendelkező Lyme-kór esetben van jelen vagy jelentős mennyiségű
Az intrathecalis antitestek kimutatása, amelyet egyes irányelvek akkor fogadnak el diagnosztikus értékűnek, amennyiben az ezzel párhuzamosan vett szérumban is kimutatható mértékű az antitestek jelenléte. Ismert probléma a szérum-antitestekre vonatkozó tesztek általánosan 50% alatti szenzitivitása, valamint kezelt betegeknél az antitestek gyógyult állapotban is megfigyelhető fennmaradása. Éppen ezért nem ismert és nem becsülhető a párhuzamos vizsgálat, a kombinált tesztelés együttes szenzitivitása. A szakirodalomban, azok a kutatások, amelyek nem ezen módszer alapján definiálják a neuroborreliózist, magasabb prevalenciát mutatnak a betegségre.
A liquor intrathecalis antitestekre vonatkozó vizsgálatát sok neves Lyme-szakértőt felsorakoztató publikáció azért nem javasolja, mert a betegség antibiotikummal megfelelően gyógyítható, így kisebb kockázattal jár a kezelés, mint a diagnosztikus beavatkozás. Itt azonban figyelembe kell venni, hogy:
Európában a leggyakoribb Borrelia-törzs a Garinii, amely ellenállóbb, mint az Észak-Amerikában szinte kizárólagos sensu stricto törzs.
A garinii törzs a beta lactam és penicillin hatóanyagokra érzékeny, a doxiciklin-félékre kevésbé, ezért előzetesen szükséges lehet a fertőzést okozó törzs meghatározása.
A neurborreliózis esetén kifejezetten hatékony IV ceftriaxon a protokollokban még mindig a liquor vizsgálathoz kötött – bizonyos szempontból indokolatlanul.
Az újabban számos klinikai kutatásban vizsgált CXCL13 kemokin kimutatására is van lehetőség, mert a kórokozó, különösen a korai időszakban, nem csak a közvetlen jelenlétével, hanem a vér-agy gátat megkerülő chemokinek és citokinek által okoz tüneteket.

A cranialis neuropathiák közül messze a leggyakoribb a VII. agyideg érintettsége. Az arcidegbénulás lehet egy- vagy kétoldali, hirtelen vagy néhány nap alatt kialakuló perifériás facialparesis formájában jelentkezik. Gyermekekben és fiatal felnőttekben a kullancsexpozícióval járó szezonban megjelenő, izolált facialparesis esetén is indokolt a Lyme-eredet mérlegelése, különösen, ha erythema migransról vagy influenzaszerű tünetekről számol be a beteg. A n. facialis mellett ritkábban a n. vestibulocochlearis, n. oculomotorius, n. abducens vagy trigeminus is érintett lehet; multiplex cranialis neuropathia esetén a Lyme borreliosis fontos differenciáldiagnosztikai lehetőség.

A radiculoneuritis a szenzoros vagy szenzoros-motoros gyökök gyulladásos érintettsége, amely kifejezett, sokszor éjjel rosszabbodó, dermatomás jellegű radicularis fájdalommal, paresissel és szenzoros kiesésekkel jár. Európában az ún. Bannwarth-szindróma – fájdalmas radiculitis, gyakran cranialis neuropathiával és a liquor lymphocytás pleiocytosisával – a felnőttkori Lyme-kór idegrendszeri szövődményeinek leggyakoribb formája. A betegek gyakran éjszakai, égő-vágó jellegű, mozgásra kevéssé befolyásolható fájdalmat panaszolnak, amelyet nem ritkán radicularis paresis követ.

Központi idegrendszeri manifesztációk

Bár az idegrendszeri Lyme-kór túlnyomó része meningoradicularis jellegű, a központi idegrendszer (KIR) parenchymás érintettsége sem elhanyagolható. Késői neurológiai szövődményként encephalomyelitis, myelitis, meningoencephalitis vagy leukoencephalitis alakulhat ki, leggyakrabban szubakut, fokális neurológiai tünetekkel és progresszív járászavarral.

Az encephalomyelitis klinikailag spasztikus-ataxiás járás, alsóvégtagi paraparesis, hólyagműködési zavar, szenzoros ataxia és pyramispálya-jelek képében jelenhet meg. A neuroimaging – elsősorban az MRI – multifokális, fehérállományi T2-hyperintenzitásokat, corpus callosum-érintettséget, esetenként kontraszthalmozó laesiókat mutathat, melyek a sclerosis multiplex képet imitálhatják, ami diagnosztikus dilemmát okozhat.

A gerincvelői érintettség (myelitis) lassan progrediáló paraparesissel, érzészavarral, sphincter-diszfunkcióval jár. Az MRI sokszor hosszú szegmentumot érintő, centrum- vagy dorsalis lokalizációjú léziókat ábrázol. A differenciáldiagnosztika szempontjából fontos a gyulladásos myelopathiák, neuromyelitis optica spectrum betegségek és paraneoplasiás kórképek elkülönítése.

Ritkán cerebralis vasculitis is felléphet, amely ischaemiás stroke vagy TIA formájában manifesztálódik, főként fiatalabb, kardiovaszkuláris rizikófaktorokkal nem rendelkező betegeknél. Ilyen esetekben gyakran multiplex lacunaris infarktusok, intracranialis artéria-szűkületek vagy aneurysmák láthatók, a liquor pedig gyulladásos karakterű. A vasculitis gyanúját különösen akkor kell felvetni, ha a stroke-hoz meningitis vagy radiculitis tünetei társulnak.

Korai megfigyelések szerint némely betegnél szubakut–krónikus encephalopathia is kialakulhat, amely lassan progrediáló kognitív panaszokkal (memória-, koncentrációs zavarok), fáradékonysággal, alvászavarokkal és hangulati labilitással jár. Ezek a tünetek nem specifikusak, és sokszor nehezen különíthetők el egyéb pszichiátriai vagy szomatikus kórképektől, ezért a Lyme-eredet bizonyítása csak jól dokumentált infekciós anamnézis és objektív neurológiai/liquor eltérések mellett tekinthető megalapozottnak.

Perifériás idegrendszeri tünetek

A perifériás idegrendszer érintettsége a Lyme-kór gyakori komponense. A radiculitis mellett szenzoros, szenzoros-motoros vagy ritkábban tisztán motoros polyneuropathia is kialakulhat. A klinikai kép többnyire distalis, szimmetrikus, „zokni–kesztyű” jellegű paraesthesiákkal, égő dysaesthesiákkal, érzéskieséssel, enyhe distalis paresissel és csökkent reflexekkel jellemezhető. Elektrofiziológiával axonális túlsúlyú, krónikus polyneuropathia igazolható.

Európai vizsgálatokban leírták multiplex mononeuropathia formájában is, ahol aszimmetrikus szenzoros vagy motoros kiesések dominálnak, különböző idegtörzsek érintettségével. Klinikai szempontból különösen fontos gondolni Lyme borreliosisra ismeretlen eredetű, fájdalmas polyneuropathia, illetve multiplex mononeuropathia esetén, főleg, ha kullancsexpozíció, erythema migrans vagy egyéb, Lyme-ra utaló tünet is szerepel az anamnézisben.

A plexus brachialis vagy lumbosacralis érintettséggel járó plexopathia szintén ritka, de leírt forma, amely akut vagy szubakut kezdetű, súlyos végtagfájdalommal és paresissel kombinálódik. A Guillain–Barré-szindróma-szerű akut inflammatorikus polyneuropathia és a chronicus inflammatoricus demyelinisatiós polyneuropathia (CIDP) Lyme-kórral való lehetséges asszociációja még nem igazolt, gyakorisága nem kutatott, egyelőre csak egyedi esetleírások támasztják alá.

Neurokognitív tünetek és pszichiátriai vonatkozások

A Lyme-kórhoz társuló kognitív és pszichiátriai tünetek spektruma széles, de a specifikusan Lyme-eredetű központi idegrendszeri károsodás elkülönítése a funkcionális vagy co-morbid pszichiátriai zavaroktól nehéz. Klinikai vizsgálatok krónikus encephalopathiát írtak le, amely lassan progrediáló memória- és figyelemzavarral, végrehajtó funkciók romlásával, alvászavarokkal és affektív tünetekkel társul. Ezen kórképben a neuropszichológiai tesztek mérsékelt, heterogén deficitmintázatot, míg az MRI sokszor csak enyhe, nem specifikus fehérállományi eltéréseket mutat.

A pszichiátriai tünetek – depresszív hangulat, szorongás, irritabilitás – gyakran másodlagosak a krónikus betegségteher, fájdalom, alvászavar következményeként, ezért etiológiai szempontból óvatosság szükséges a Lyme-kór és a mentális zavarok közötti okozati kapcsolat megítélésében. A vezető irányelvek nem javasolják a Lyme-szűrést kizárólag pszichiátriai tünetek alapján, részletes Lyme-tünetfelmérésben igazolt objektív neurológiai eltérés hiányában.

Képalkotó és elektrofiziológiai vizsgálatok a diagnosztikában

Az Lyme-kór neurológiai szövődményeinek diagnózisában a liquorvizsgálat mellett a képalkotó és neurofiziológiai módszerek fontos kiegészítő szerepet töltenek be. MRI-vel gyakran látható leptomeningealis kontraszthalmozás, gyök- vagy cranialis ideg-érintettség, illetve a fent említett fehérállományi és gerincvelői laesiók. A nervus facialis érintettsége kontraszthalmozó intracanalicularis vagy intraparotid szakasz formájában jelenhet meg. A cerebrovascularis szövődmények esetén MR- vagy CT-angiográfia mutathatja ki az érintett artériák szűkületét, aneurysmás tágulatát vagy érdissectiót.

Elektroneurográfia és EMG segítségével igazolható a radiculoneuritishez társuló gyöki lézió, a polyneuropathia axonális vagy demyelinisatiós jellege, illetve a cranialis neuropathiák mértéke.

Differenciáldiagnosztika

A Lyme-kór neurológiai tünetei számos egyéb kórképet utánozhatnak, ezért a differenciáldiagnosztika kulcsfontosságú. A lymphocytás meningitis hátterében enterovírus-, HSV-, VZV-fertőzés, tuberkulózis, autoimmun vagy paraneoplasiás meningitis is állhat. A radiculoneuritis elkülönítendő discusherniatio, degeneratív gerincbetegség, herpes zoster radiculitis és neoplasztikus gyöki érintettség irányában.

A KIR-fehérállományi léziókat mutató betegekben sclerosis multiplex, ADEM, vasculitis, sarcoidosis, illetve más fertőző encephalomyelitisek (HIV, HTLV, szifilisz) is szóba jönnek. A polyneuropathia differenciáldiagnózisában diabetes, alkoholabúzus, B12-vitamin-hiány, paraneoplasiás és egyéb autoimmun neuropathiák vezető helyen szerepelnek.

Összegzés

A Lyme-kór neurológiai manifesztációi rendkívül sokrétűek, a perifériás idegek radicularis vagy polyneuropathiás érintettségétől a cranialis neuropathiákon, meningitisen és Bannwarth-szindrómán át a ritkább encephalomyelitisig, vasculitishez társuló stroke-ig és neurokognitív zavarokig terjednek. A klinikus számára döntő, hogy gondoljon a Lyme-etiológiára olyan neurológiai kórképekben, ahol az anamnézisben kullancsexpozíció, erythema migrans vagy szezonális előfordulás szerepel, illetve ahol a klinikai kép – például az arcidegbénulás és radicularis fájdalom társulása – jellegzetes.

Az irányelvek hangsúlyozzák, hogy a diagnózis nem alapulhat pusztán szerológián: a klinikai kép, a liquor lelet és az epidemiológiai háttér együttes értékelése lehet szükséges. A Lyme-kórra specializálódott orvosok – az EU Lyme-állásfoglalásával összhangban – az újabb fejlesztésű vér-vagy szérumvizsgálat pozitív eredménye és a klinikai tünetek alapján sokszor a „Borreliózis neurológiai tünetekkel” diagnózis alapján kezdik meg a kezelést. A neurológiai tünetek túlnyomó többsége megfelelő, időben megkezdett antibiotikus kezelés mellett visszafejlődik, bár bizonyos esetekben reziduális deficit – különösen polyneuropathia vagy súlyos radiculoneuritis után – tartósan fennmaradhat.

Források:

https://www.ajnr.org/content/30/6/1079

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17509489/

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1468-1331.2009.02862.x

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30528068/

https://journals.publisso.de/en/journals/gms/volume18/000279

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19930447/

https://www.sciencedirect.com/org/science/article/pii/S1874372215000036

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19078675/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38816506/

https://link.springer.com/article/10.1007/s13244-018-0646-x

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM199011223232102