Objawy neurologiczne boreliozy

Borelioza z Lyme jest najczęstszą infekcją przenoszoną przez wektory w Europie i Ameryce Północnej, a znaczna część przypadków objawia się zaburzeniami neurologicznymi, obejmującymi szeroki zakres ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego. Wyjaśnia to neurotropowe właściwości kompleksu Borrelia burgdorferi sensu lato: w Europie szczególnie powszechne są szczepy B. garinii i B. afzelii, z których B. garinii wykazuje właściwości neurotropowe. Objawy neurologiczne mogą pojawić się we wczesnych stadiach, ale także w późnych stadiach zakażenia, które może trwać miesiące lub lata. Obraz kliniczny różni się znacznie między Europą a Ameryką Północną, co można wyjaśnić różnicami między dominującymi szczepami Borrelia.

Podłoże patofizjologiczne i struktury dotknięte chorobą

Po ukąszeniu patogen namnaża się i rozprzestrzenia lokalnie. Dociera do krwiobiegu, przekraczając ściany naczyń włosowatych w tkance skórnej, ale w ciągu 4-6 godzin od ukąszenia kleszcza dochodzi do bezpośredniego kontaktu między układem pokarmowym kleszcza a naczyniami krwionośnymi, co pozwala na przedostanie się znacznie większej ilości patogenu bezpośrednio do krwiobiegu. Najbardziej prawdopodobną metodą neurotropizmu jest dotarcie Borrelia do układu nerwowego poprzez rozprzestrzenianie się krwiopochodne. W niektórych przypadkach powikłaniom boreliozy wpływającym na układ nerwowy towarzyszy charakterystyczna plejocytoza limfocytowa w płynie mózgowo-rdzeniowym, umiarkowany wzrost poziomu białka oraz obecność śródoponowej produkcji przeciwciał specyficznych dla Borrelia, co nie jest obserwowane we wszystkich przypadkach. Większość objawów klinicznych jest związanych z mechanizmami immunologicznymi, zapaleniem korzeni i nerwów oraz zajęciem opon mózgowych, a rzadziej miąższu mózgu lub rdzenia kręgowego. Wytyczne EFNS/EAN (Europejskiej Federacji Towarzystw Neurologicznych) i Niemieckiego Towarzystwa Neurologicznego tradycyjnie rozróżniają ostre (<6 miesięcy) i przewlekłe zajęcie neurologiczne na podstawie objawów neurologicznych.

Klasyczna triada: zapalenie opon mózgowych, neuropatia czaszkowa, zapalenie korzonków nerwowych

„Klasyczna triada” – limfocytowe zapalenie opon mózgowych, neuropatia czaszkowa (głównie niedowład twarzy) i zapalenie korzonków nerwowych – to trzy najczęstsze formy powikłań neurologicznych boreliozy, zwłaszcza w Europie. Elementy triady mogą występować osobno lub w różnych kombinacjach, a przebieg czasowy objawów może być również charakterystyczny: ból korzeniowy często poprzedza ból głowy, któremu później towarzyszy porażenie nerwów czaszkowych.

Limfocytowe zapalenie opon mózgowych może klinicznie wiązać się z podostrym początkiem bólu głowy, sztywnością karku, światłowstrętem, nudnościami i gorączką, ale objawy są często łagodniejsze niż w przypadku wirusowego zapalenia opon mózgowych, a ogólny stan pacjenta może pozostawać stosunkowo dobry. Badanie neurologiczne często ujawnia jedynie łagodne objawy oponowe, ewentualnie obrzęk tarczy nerwu wzrokowego. Chociaż badanie płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) jest uwzględnione w wielu protokołach jako kryterium o decydującym znaczeniu diagnostycznym, w praktyce nie zawsze jest stosowane ze względu na jego inwazyjność i nieznaną czułość. Na próbkach CSF można wykonać kilka różnych badań:

Potwierdzenie obecności i liczby białych krwinek, co wskazuje na stan zapalny, ale nie zawsze występuje lub ma znaczenie w przypadkach boreliozy z objawami neurologicznymi.
Wykrywanie przeciwciał w komorach mózgowych, które niektóre wytyczne uznają za istotne diagnostycznie, jeśli obecność przeciwciał jest również wykrywalna w próbkach surowicy pobranych w tym samym czasie. Znanym problemem jest ogólnie niska czułość testów na obecność przeciwciał w surowicy (poniżej 50%) oraz utrzymywanie się przeciwciał u leczonych pacjentów nawet po wyzdrowieniu. Z tego powodu łączna czułość testów równoległych i testów łączonych jest nieznana i nie można jej oszacować. W literaturze badania, które nie definiują neuroboreliozy na podstawie tej metody, wykazują wyższą częstość występowania tej choroby.
Wielu renomowanych ekspertów zajmujących się boreliozą nie zaleca wykonywania badań na obecność przeciwciał w płynie mózgowo-rdzeniowym, ponieważ choroba ta może być skutecznie leczona antybiotykami, co stanowi mniejsze ryzyko niż interwencja diagnostyczna. Należy jednak zauważyć, że:
W Europie najczęściej występującym szczepem Borrelia jest Garinii, który jest bardziej odporny niż szczep sensu stricto, występujący prawie wyłącznie w Ameryce Północnej.
Szczep garinii jest wrażliwy na środki beta-laktamowe i penicylinowe, ale mniej wrażliwy na środki typu doksycyklina, więc może być konieczne wcześniejsze zidentyfikowanie szczepu wywołującego infekcję.
W przypadku neuroboreliozy ceftriakson podawany dożylnie, który jest szczególnie skuteczny, nadal jest powiązany z badaniem płynu mózgowo-rdzeniowego w protokołach – co jest w pewnym sensie nieuzasadnione.
Możliwe jest również wykrycie chemokiny CXCL13, która była badana w wielu ostatnich badaniach klinicznych, ponieważ patogen, zwłaszcza we wczesnych stadiach, powoduje objawy nie tylko poprzez swoją bezpośrednią obecność, ale także poprzez chemokiny i cytokiny, które omijają barierę krew-mózg.

Spośród neuropatii czaszkowych zdecydowanie najczęściej występuje zajęcie nerwu VII. Porażenie twarzy może być jednostronne lub obustronne, nagłe lub rozwijające się w ciągu kilku dni w postaci obwodowego niedowładu twarzy. U dzieci i młodych dorosłych chorobę z Lyme należy rozważać nawet w przypadkach izolowanego niedowładu twarzy występującego w sezonie ekspozycji na kleszcze, zwłaszcza jeśli pacjent zgłasza rumień wędrujący lub objawy grypopodobne. Oprócz nerwu twarzowego, rzadziej może być również zajęty nerw przedsionkowo-ślimakowy, nerw okoruchowy, nerw odwodzący lub nerw trójdzielny; w przypadkach wielokrotnej neuropatii czaszkowej borelioza z Lyme jest ważną diagnozą różnicową.

Radikuloneuritis to zapalenie korzeni czuciowych lub czuciowo-ruchowych, które wiąże się z wyraźnym, często nasilającym się w nocy bólem korzeniowym dermatomowym, niedowładem i zaburzeniami czucia. W Europie zespół Bannwartha – bolesne zapalenie korzeni, często z neuropatią czaszkową i plejocytozą limfocytową płynu mózgowo-rdzeniowego – jest najczęstszą formą powikłań neurologicznych boreliozy u dorosłych. Pacjenci często skarżą się na palący, tnący ból w nocy, który nie ustępuje łatwo po ruchu i często towarzyszy mu niedowład korzeniowy. Pacjenci często skarżą się na nocny, palący, tnący ból, który nie ustępuje po ruchu i często towarzyszy mu niedowład korzeniowy.

Objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego

Chociaż zdecydowana większość neurologicznych objawów boreliozy ma charakter zapalenia oponowo-korzeniowego, istotne znaczenie ma również zajęcie miąższu ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Późne powikłania neurologiczne mogą obejmować zapalenie mózgu i rdzenia, zapalenie rdzenia, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenie biało-rdzeniowe, najczęściej z podostrymi, ogniskowymi objawami neurologicznymi i postępującymi zaburzeniami chodu.

Zapalenie mózgu i rdzenia może objawiać się klinicznie jako spastyczno-ataksyjny chód, niedowład kończyn dolnych, zaburzenia czynności pęcherza moczowego, ataksja czuciowa i objawy piramidowe. Neuroobrazowanie – głównie MRI – może wykazać wieloogniskowe hiperintensywności T2 w istocie białej, zajęcie ciała modzelowatego, a czasami zmiany wzmacniające kontrast, które mogą przypominać stwardnienie rozsiane, powodując dylemat diagnostyczny.

Zajęcie rdzenia kręgowego (zapalenie rdzenia kręgowego) wiąże się z powolnym postępującym niedowładem kończyn dolnych, zaburzeniami czucia i dysfunkcją zwieraczy. MRI często wykazuje zmiany obejmujące długie odcinki, zlokalizowane centralnie lub grzbietowo. Z punktu widzenia diagnostyki różnicowej ważne jest rozróżnienie między zapalnymi mielopatiami, zaburzeniami ze spektrum neuromielitis optica i stanami paraneoplastycznymi.

W rzadkich przypadkach może również wystąpić zapalenie naczyń mózgowych, objawiające się udarem niedokrwiennym lub TIA, głównie u młodszych pacjentów bez czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. W takich przypadkach często obserwuje się liczne zawały lakunarne, zwężenia tętnic wewnątrzczaszkowych lub tętniaki, a płyn mózgowo-rdzeniowy ma charakter zapalny. Zapalenie naczyń należy podejrzewać zwłaszcza wtedy, gdy udarowi towarzyszą objawy zapalenia opon mózgowych lub zapalenia korzonków nerwowych.

Wstępne obserwacje sugerują, że u niektórych pacjentów może rozwinąć się podostra-przewlekła encefalopatia, która wiąże się z powoli postępującymi zaburzeniami funkcji poznawczych (zaburzenia pamięci i koncentracji), zmęczeniem, zaburzeniami snu i niestabilnością nastroju. Objawy te są niespecyficzne i często trudne do odróżnienia od innych schorzeń psychiatrycznych lub somatycznych, dlatego dowód pochodzenia boreliozy można uznać za ważny tylko wtedy, gdy istnieje dobrze udokumentowana historia zakażenia i obiektywne nieprawidłowości neurologiczne/w płynie mózgowo-rdzeniowym.

Objawy ze strony obwodowego układu nerwowego

Zajęcie obwodowego układu nerwowego jest częstym elementem boreliozy. Oprócz zapalenia korzeni nerwowych może również rozwinąć się polineuropatia czuciowa, czuciowo-ruchowa lub, rzadziej, czysto ruchowa. Obraz kliniczny charakteryzuje się głównie dystalną, symetryczną parestezją typu „skarpety-rękawiczki”, dysestezją piekącą, utratą czucia, łagodnym porażeniem dystalnym i osłabieniem odruchów. Elektrofizjologia może potwierdzić przewlekłą polineuropatię z przewagą aksonalną.

W badaniach europejskich opisano również postać wieloobwodowej mononeuropatii, w której dominują asymetryczne deficyty czuciowe lub motoryczne, z zajęciem różnych pni nerwowych. Z klinicznego punktu widzenia szczególnie ważne jest rozważenie boreliozy z Lyme w przypadkach bolesnej polineuropatii lub wieloogniskowej mononeuropatii o nieznanym pochodzeniu, zwłaszcza jeśli w wywiadzie medycznym występuje ekspozycja na kleszcze, rumień wędrujący lub inne objawy sugerujące boreliozę.

Pleksopatia obejmująca splot ramienny lub lędźwiowo-krzyżowy również występuje rzadko, ale jest to opisana postać, która ma ostry lub podostry początek i łączy się z silnym bólem kończyn i niedowładem. Możliwy związek między ostrym zapaleniem wielonerwowym podobnym do zespołu Guillain-Barrégo a przewlekłym zapaleniem wielonerwowym demielinizacyjnym (CIDP) a boreliozą nie został jeszcze potwierdzony, jego częstotliwość nie została zbadana i na razie jest poparty jedynie pojedynczymi opisami przypadków.

Objawy neurokognitywne i implikacje psychiatryczne

Spektrum objawów poznawczych i psychiatrycznych związanych z boreliozą jest szerokie, ale trudno jest odróżnić specyficzne dla boreliozy uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego od funkcjonalnych lub współistniejących zaburzeń psychiatrycznych. W badaniach klinicznych opisano przewlekłą encefalopatię związaną z powolnym postępującym pogorszeniem pamięci i uwagi, pogorszeniem funkcji wykonawczych, zaburzeniami snu i objawami afektywnymi. W tym stanie badania neuropsychologiczne ujawniają umiarkowany, niejednorodny wzór deficytów, podczas gdy badanie MRI często wykazuje jedynie łagodne, niespecyficzne nieprawidłowości istoty białej.

Objawy psychiatryczne – nastrój depresyjny, lęk, drażliwość – są często wtórne do obciążenia przewlekłą chorobą, bólem i zaburzeniami snu, dlatego przy ocenie związku przyczynowego między boreliozą a zaburzeniami psychicznymi należy zachować ostrożność z etiologicznego punktu widzenia. Wiodące wytyczne nie zalecają badań przesiewowych w kierunku boreliozy wyłącznie na podstawie objawów psychiatrycznych, jeśli nie ma obiektywnych nieprawidłowości neurologicznych potwierdzonych szczegółową oceną objawów boreliozy.

Badania obrazowe i elektrofizjologiczne w diagnostyce

Oprócz badania płynu mózgowo-rdzeniowego, badania obrazowe i neurofizjologiczne odgrywają ważną rolę uzupełniającą w diagnostyce powikłań neurologicznych boreliozy. Badanie MRI często ujawnia wzmocnienie kontrastowe opon mózgowych, zajęcie korzeni lub nerwów czaszkowych oraz wspomniane wcześniej zmiany w istocie białej i rdzeniu kręgowym. Zajęcie nerwu twarzowego może objawiać się wzmocnieniem kontrastowym w odcinkach wewnątrzkanałowych lub śliniankowych. W przypadkach powikłań naczyniowo-mózgowych angiografia MR lub CT może ujawnić zwężenie, rozszerzenie tętniakowe lub rozwarstwienie dotkniętych tętnic.

Elektroneurografia i EMG mogą być wykorzystane do potwierdzenia zmian korzeniowych związanych z zapaleniem korzeniowo-nerwowym, aksonalnym lub demielinizacyjnym charakterem polineuropatii oraz rozległością neuropatii czaszkowych.

Diagnostyka różnicowa

Objawy neurologiczne boreliozy mogą przypominać wiele innych schorzeń, dlatego diagnostyka różnicowa ma kluczowe znaczenie. Limfocytowe zapalenie opon mózgowych może być spowodowane przez enterowirusy, zakażenie HSV, VZV, gruźlicę, autoimmunologiczne lub paraneoplastyczne zapalenie opon mózgowych. Zapalenie korzeniowo-nerwowe należy odróżnić od przepukliny dysku, zwyrodnieniowej choroby kręgosłupa, półpaśca i nowotworowego zajęcia korzeni.

U pacjentów z zmianami w istocie białej KIR należy również rozważyć stwardnienie rozsiane, ADEM, zapalenie naczyń, sarkoidozę i inne zakaźne zapalenia mózgu i rdzenia kręgowego (HIV, HTLV, kiła). W diagnostyce różnicowej polineuropatii na pierwszym planie znajdują się cukrzyca, nadużywanie alkoholu, niedobór witaminy B12, neuropatie paraneoplastyczne i inne neuropatie autoimmunologiczne.

Podsumowanie

Objawy neurologiczne boreliozy są niezwykle zróżnicowane, od zajęcia korzeniowego lub polineuropatycznego nerwów obwodowych, przez neuropatie czaszkowe, zapalenie opon mózgowych i zespół Bannwartha, po rzadziej występujące zapalenie mózgu i rdzenia, udar związany z zapaleniem naczyń oraz zaburzenia neurokognitywne. Lekarze powinni rozważyć etiologię boreliozy w przypadku schorzeń neurologicznych, gdy w wywiadzie medycznym występuje ekspozycja na kleszcze, rumień wędrujący lub sezonowe występowanie, lub gdy obraz kliniczny jest charakterystyczny, na przykład porażenie nerwu twarzowego związane z bólem korzeniowym.

W wytycznych podkreśla się, że diagnozy nie można opierać wyłącznie na serologii: konieczna może być łączna ocena obrazu klinicznego, wyników badania płynu mózgowo-rdzeniowego i tła epidemiologicznego. Zgodnie ze stanowiskiem UE w sprawie boreliozy lekarze specjalizujący się w tej chorobie często rozpoczynają leczenie na podstawie diagnozy „boreliozy z objawami neurologicznymi” opartej na pozytywnych wynikach nowo opracowanych badań krwi lub surowicy oraz objawach klinicznych. Zdecydowana większość objawów neurologicznych ustępuje po odpowiednim, terminowym leczeniu antybiotykami, chociaż w niektórych przypadkach mogą utrzymywać się resztkowe deficyty, szczególnie po polineuropatii lub ciężkim zapaleniu korzeni nerwowych.

Źródła:

https://www.ajnr.org/content/30/6/1079

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17509489/

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1468-1331.2009.02862.x

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30528068/

https://journals.publisso.de/en/journals/gms/volume18/000279

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19930447/

https://www.sciencedirect.com/org/science/article/pii/S1874372215000036

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19078675/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38816506/

https://link.springer.com/article/10.1007/s13244-018-0646-x

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM199011223232102