ALS = Borrelia + társfertőzés: evidenciák egy gyógyulásról

Motoneuron-betegség javulása intravénás ceftriaxon- és Babesia-ellenes kezelés mellett

Harvey WT, Martz D. Motoneuron-betegség javulása intravénás ceftriaxon- és Babesia-ellenes kezelés mellett. Acta Neurol Scand 2007: 115: 129–131.

© 2006 A szerzők. A folyóirat-összeállítás © 2006 Blackwell Munksgaard.

Összefoglalás

Ez a publikáció – tudomásunk szerint – az első igazolható esetet mutatja be, amelyben egy jelentős, progresszív, amyotrophiás laterálsclerosisnak (ALS) megfelelő motoneuron-betegség (MNB) intravénás ceftriaxon, valamint per os atovaquon és mefloquin kezelés mellett megszűnt. Az antibiotikumok alkalmazásának indoka (i) a Borrelia burgdorferi fertőzésre pozitív lelet, illetve (ii) a Babesia fajra jellemző vörösvértest-gyűrűalakok kimutatása volt. A beteg 15 hónapja tünet- és jelmentes az MNB tekintetében, bár a disszeminált Lyme-borreliosisra jellemző egyes tünetek továbbra is fennállnak.

1. T. Harvey, D. Martz

Rocky Mountain Chronic Disease Specialists, L.L.C., North Circle Drive, Colorado Springs, CO, USA

Kulcsszavak: Borrelia; Babesia; motoneuron-betegség; amyotrophiás laterálsclerosis; ceftriaxon; atovaquon

Bevezetés

A motoneuron-betegség (MNB) természetes lefolyását a neuromotoros funkció folyamatos, megállíthatatlan romlása jellemzi (1). A progresszió üteme változó; amyotrophiás laterálsclerosis (ALS) esetén a halál akár 1–2 éven belül bekövetkezhet, jellemzően azonban a tünetek megjelenését követő 3–5 éven belül. Rendkívül ritka esetekben az ALS-szerű kórképben szenvedő betegek két évtizednél is tovább élhetnek (2–5). Spontán remisszióról nem számoltak be, de a betegség lefolyása során időnként javulást figyeltek meg antibiotikumok alkalmazása mellett (6–10). A jelenlegi standard terápiák elsősorban palliatív jellegűek, és a legjobb esetben is csak lassítják a betegség progresszióját.

A Borrelia burgdorferi és a Babesia fajok kullancs által terjesztett kórokozók, amelyeket emberben mozgásszervi és neurológiai megbetegedésekkel hoznak összefüggésbe. Néhány közlemény felvetette a Lyme borreliosis és az ALS-szerű kórkép lehetséges együttes előfordulását (11, 12), Babesia–MNB összefüggésről azonban korábban nem számoltak be. Az MNB javulását esetenként ceftriaxon-kezeléssel hozták összefüggésbe (8), azonban teljes gyógyulás nélkül. Jelen közleményben az első olyan MNB-esetet ismertetjük, amelyben Borrelia- és Babesia-koinfekcióra utaló jelek mellett klinikailag igazolt neurológiai gyógyulás következett be.

Esetismertetés

2003 áprilisában egy korábban egészséges, 62 éves coloradói (USA) orvosnál diffúz mozgásszervi fájdalom és gyengeség alakult ki, amelyet a mobilitás és a járás beszűkülése kísért. Állapota gyorsan romlott: képtelenné vált önállóan öltözni és autót vezetni, ami az utazást megnehezítette, és orvosi indokból gyakorlatilag szükségessé tette nyugdíjazását. A kezdeti kórházi kivizsgálás során mindkét váll mozgásterjedelmének beszűkülését, mindkét lábszárban kiterjedt fasciculatiót, valamint minden végtagon fokozott reflexeket észleltek. A kiterjedt laboratóriumi, képalkotó és elektrofiziológiai vizsgálatok nem voltak diagnosztikus értékűek. Az elbocsátási diagnózis „tisztázatlan eredetű, felső és alsó motoneuront érintő MNB – esetlegesen ALS” volt.

A neurológiai gondozás során a következő 2 hónapban progressziót észleltek: fokozódó gyengeséget, valamennyi végtagra és a nyelvre kiterjedő fasciculatiót, a váll-, láb- és karizmok közepes fokú atrophiáját, valamint ezzel összefüggő, 15 fontos (kb. 6,8 kg) testtömegcsökkenést. A fokozott reflexek keresztezetté és felszálló jellegűvé váltak. A négy konzultáló egyetemi neurológus közül kettő „szinte biztos ALS” diagnózist állított fel; a másik kettő – akik kevésbé voltak bevonva az eset kezelésébe – alátámasztották az MNB diagnózisát, de a bizonyosság mértékét illetően eltért a véleményük. A szakmai megítélés ugyanakkor egységesen MNB-t valószínűsített, a progresszió ütemét tekintve pedig már 12–18 hónapon belüli halálozással számoltak.

Az atípusos klinikai kép – amelyet egyidejű gyulladásos polyarthropathia kísért –, valamint a szerológiailag negatív, ALS-jellegű Lyme-kórról szóló, elszórtan közölt esetek alapján (13–15) 2003 júniusában empirikus doxycyclin-kezelést indítottak, 200 mg/nap dózisban, 1 hónapon át, érdemi hatás nélkül. 2003 decemberében szérum Western blot (WB) vizsgálatot, valamint antibiotikum-provokációt követő vizelet PCR-vizsgálatot végeztek Borrelia irányában. Bár az IgG és IgM WB negatív maradt, a vizelet PCR pozitívnak bizonyult B. burgdorferi plazmid DNS-re. A liquor – egy enyhe gammopathiától eltekintve – normális volt, negatív Borrelia PCR és WB mellett. A perifériás vérben fénymikroszkóppal alkalmanként vörösvértest-gyűrűalakokat észleltek, amelyeket esetlegesen Babesia fajnak tartottak.

Mivel az MNB-k kezelésére nem áll rendelkezésre igazoltan hatékony terápia, 2004 elején empirikus kezelést indítottak Lyme borreliosis irányában, intravénás ceftriaxonnal, 4 g/nap dózisban, hetente négy egymást követő napon. A protokoll egy korábbi, sikeres, 12 hetes, nem MNB-s borreliosis-kezelési sémán alapult (Cichon M, autonóm klinikai kutató, Temple Terrace, FL, személyes közlés), valamint a gyártó által ajánlott adagolási biztonsági szempontokon. A ceftriaxon okozta epeiszap-képződés megelőzésére ursodiolt is adtak. A beteget egyidejűleg elfogadott, per os Babesia-ellenes kezelésre is beállították: atovaquon, 750 mg naponta kétszer, 21 napon át, az első 3 hónap mindegyikében. Az azithromycint szándékosan nem alkalmazták, hogy a ceftriaxon önálló hatékonysága értékelhető legyen.

A beteg állapotának javulása gyorsan nyilvánvalóvá vált. A kezelés 10. hetére egyértelműen javult az állóképesség, a mobilitás, a vitalitás, a kezdeményezőkészség és a szociális aktivitás. Az izomerő objektíve is jelentősen javult, az izomatrophia pedig láthatóan csökkent. A ceftriaxon- és atovaquon-kezelés 12. hetére a mobilitáshoz már nem volt szükség segítségre, és a beteg – a tünetek jelentkezése óta először – guggolásra is képes volt. Az izomgörcsök, a myoclonus és a fasciculatio csökkent, a reflexek azonban továbbra is fokozottak és keresztezettek maradtak. Az arthropathia korán, a korábbi methotrexat-injekciók elhagyása ellenére is teljesen megszűnt.

A beteg kezdeti, 12 hetes intravénás ceftriaxon-kúráját (2004. február–május) követően a szert időszakosan, 2, illetve 4 g/nap dózisban folytatták. A ceftriaxon 12 hét utáni időszakos elhagyása a disszeminált borreliosisra jellemző jelek és tünetek részleges visszatérését eredményezte (14, 16), amelyek az infúzió újraindítására javultak. Az atovaquon adását három, egyenként 21 napos kúra után, 1 hónapos szünetet követően leállították, majd per os mefloquint alkalmaztak, 250 mg/hét dózisban, 6 hónapon át (2004 novemberéig). A motoneuron-tünetek és -jelek folyamatosan javultak. 2005 februárjában, egy évvel az antibiotikum-terápia megkezdése után, a beteg ALS-ben jártas neurológusa úgy találta, hogy a beteg objektíve mentes az MNB jeleitől. Az MNB rendeződése a rendszeres kontrollvizsgálatok szerint azóta is fennáll (2006 júniusáig bezárólag).

A beteg jelenleg is időszakosan kap ceftriaxont, kizárólag a nem motoneuronális tünetek kontrollja céljából. Figyelemre méltó, hogy sem az elhúzódó intravénás ceftriaxon-, sem a Babesia-ellenes kezelés kapcsán nem észleltek mellékhatást. A 2005.09.13-án levett szerológiai vizsgálat negatív Borrelia IgM WB-t (pozitív sáv nélkül), negatív Borrelia IgG WB-t (kizárólag a P39 és P41 sávok voltak pozitívak), negatív B. microti FISH-t, IFA-t és PCR-t, valamint negatív Babesia WA-1 IFA-t mutatott.

Megbeszélés

Már egy évtizede tart a vita arról, hogy a ceftriaxon és más antibiotikumok, például a minocyclin, javíthatják-e a neuromotoros betegségek lefolyását (17–19). 2001-től kezdődően felmerült, hogy a béta-laktám antibiotikumok MNB-betegeknél észlelt hatékonysága közvetlen neuroprotektív hatásnak tulajdonítható, amely esetleg az apoptózis gátlásán és/vagy a glutamát neurotranszmitter-transzporterek génexpresszió útján történő modulációján keresztül érvényesül, függetlenül a kóroki kórokozó szerepétől (7, 20–23). Egy másik lehetséges magyarázat szerint egy spirochaeta – például a B. burgdorferi – által okozott krónikus neurológiai fertőzés a neurosyphilishez, egy másik, a központi idegrendszer iránti tropizmussal jellemezhető spirochaeta okozta betegséghez hasonló módon válthatja ki az MNB-t.

A jelen esetben a neurológiai tünetek rendeződése szoros időbeli összefüggésben állt az antibiotikum-kezeléssel. Bár a spontán remisszió lehetősége teljes bizonyossággal nem zárható ki, az MNB-ben a remisszió ritkasága, a betegség antibiotikum-kezelést megelőző progressziója, valamint az antibiotikum-terápiával összefüggő jelentős javulás együttesen a spontán remisszió ellen szólnak. Esetünk három, az MNB kezelése szempontjából újszerű tényezőt vet fel: (i) a ceftriaxont a korábbiaknál magasabb dózisban (4 g/nap) alkalmazták, (ii) két fertőző kórokozó is szóba jöhető szerepben merült fel, és (iii) Babesia-ellenes antibiotikumokat is alkalmaztak. A Borrelia- és Babesia-koinfekció ezen kullancs által terjesztett betegségekben szenvedő betegeknél súlyosabb klinikai tünetekkel és elhúzódóbb betegséglefolyással jár (24). Mindezek alapján felmerül, hogy az MNB etiológiájában egynél több kórokozó is szerepet játszhat, és az MNB kezelése ezen fertőzések körültekintő szűrését, valamint a korábban feltételezettnél összetettebb antibiotikum-kezelési sémát igényelhet.

Következtetés

Egy „gyógyíthatatlannak” tartott MNB-ben szenvedő betegnél teljes neurológiai gyógyulást dokumentáltunk. A sikeres klinikai kimenetel két egyidejű fertőzésre utaló bizonyíték nyomán alkalmazott antibiotikum-kezeléssel függött össze. Felvetjük, hogy az MNB egyes eseteiben fertőző kiváltó ok állhat a háttérben. Az antibiotikum-terápia MNB-ben történő alkalmazása további vizsgálatot érdemel.

 

Irodalomjegyzék

1. Zanni GR, Wick JY. The steady, inevitable decline of amyotrophic lateral sclerosis patients. Consult Pharm 2005;20:803–4, 806–8, 810–12.
2. Argyriou AA, Polychronopoulos P, Papapetropoulos S et al. Clinical and epidemiological features of motor neuron disease in south-western Greece. Acta Neurol Scand 2005;111:108–13.
3. del Aguila MA, Longstreth Jr WT, McGuire V, Koepsell TD, van Belle G. Prognosis in amyotrophic lateral sclerosis: a population-based study. Neurology 2003;60:813–9.
4. Pouget J. Clinical neurophysiology for estimation of progression and prognosis in ALS. Rev Med Liege 2004;59(Suppl 1):32–7.
5. Schmidt EP, Drachman DB, Wiener CM, Clawson L, Kimball R, Lechtzin N. Pulmonary predictors of survival in amyotrophic lateral sclerosis: use in clinical trial design. Muscle Nerve 2006;33:127–32.
6. Ji HF, Shen L, Zhang HY. Beta-lactam antibiotics are multipotent agents to combat neurological diseases. Biochem Biophys Res Commun 2005;333:661–3.
7. Rothstein JD, Patel S, Regan MR et al. Beta-lactam antibiotics offer neuroprotection by increasing glutamate transporter expression. Nature 2005;433:73–7.
8. Couratier P, Vallat JM, Merle L, Preux PM, Hugon J. Report of six sporadic cases of ALS patients receiving ceftriaxone. Therapie 1994;49:146.
9. Gordon PH, Moore DH, Gelinas DF et al. Placebo-controlled phase I/II studies of minocycline in amyotrophic lateral sclerosis. Neurology 2004;62:1845–7.
10. Pontieri FE, Ricci A, Pellicano C, Benincasa D, Buttarelli FR. Minocycline in amyotrophic lateral sclerosis: a pilot study. Neurol Sci 2005;26:285–7.
11. Halperin JJ, Kaplan GP, Brazinsky S et al. Immunologic reactivity against Borrelia burgdorferi in patients with motor neuron disease. Arch Neurol 1990;47:586–94.
12. Hansel Y, Ackerl M, Stanek G. ALS-like sequelae in chronic neuroborreliosis. Wien Med Wochenschr 1995;145:186–8.
13. Weder B, Wiedersheim P, Matter L, Steck A, Otto F. Chronic progressive neurological involvement in Borrelia burgdorferi infection. J Neurol 1987;234:40–3.
14. Asbrink E, Hovmark A. Comments on the course and classification of Lyme borreliosis. Scand J Infect Dis Suppl 1991;77:41–3.
15. Halperin J, Luft BJ, Volkman DJ, Dattwyler RJ. Lyme neuroborreliosis. Peripheral nervous system manifestations. Brain 1990;113:1207–21.
16. Petrovic M, Vogelaers D, Van Renterghem L, Carton D, De Reuck J, Afschrift M. Lyme borreliosis – a review of the late stages and treatment of four cases. Acta Clin Belg 1998;53:178–83.
17. Norris FH. Ceftriaxone in amyotrophic lateral sclerosis. Arch Neurol 1994;51:447.
18. Smith LG. Failure of ceftriaxone for amyotrophic lateral sclerosis. Lancet 1992;340:379.
19. Smith LG. Improvement of patient with amyotrophic lateral sclerosis given ceftriaxone. Lancet 1992;339:1417.
20. Beghi E, Bendotti C, Mennini T. Merits of a new drug trial for ALS? Science 2005;308:632–3. (author reply 632–33).
21. Brown Jr RH. Amyotrophic lateral sclerosis – a new role for old drugs. N Engl J Med 2005;352:1376–8.
22. Miller TM, Cleveland DW. Medicine. Treating neurodegenerative diseases with antibiotics. Science 2005;307:361–2.
23. Tikka T, Usenius T, Tenhunen M, Keinanen R, Koistinaho J. Tetracycline derivatives and ceftriaxone, a cephalosporin antibiotic, protect neurons against apoptosis induced by ionizing radiation. J Neurochem 2001;78:1409–14.
24. Krause PJ, Telford III SR, Spielman A et al. Concurrent Lyme disease and babesiosis. Evidence for increased severity and duration of illness. JAMA 1996;275:1657–60.

(C) Lyme Borreliosis Alapítvány